在生物醫(yī)藥創(chuàng)新的浪潮中，小核酸藥物以其精準靶向、設計靈活和研發(fā)周期短的優(yōu)勢，正成為治療疑難疾病的新希望。其中，反義寡核苷酸（ASO）作為技術成熟、應用廣泛的核酸藥物，僅2023年全球銷售額就達到約32億美元，成為基因治療領域的重要支柱。

基因的“精準導航系統(tǒng)”

反義寡核苷酸（ASO）是一類經(jīng)化學修飾的短鏈單鏈核酸分子，遵循堿基互補配對原則，能夠像“分子導航”一樣精確識別并結合特定的靶標RNA或DNA序列。其作用機制類似于“基因剪刀”——通過特異性結合目標信使RNA（mRNA），調(diào)控致病基因的表達。具體而言：

• 靶向沉默：ASO與疾病相關的mRNA互補配對，阻斷其翻譯蛋白質的過程，從源頭抑制致病蛋白生成；
• 誘導降解：通過激活細胞內(nèi)RNase H1酶，直接切割降解目標mRNA；
• 精準調(diào)控：可針對基因突變位點或剪接異常進行干預，適用于遺傳病、腫瘤、病毒感染等領域。

這些藥物通過化學修飾增強穩(wěn)定性和靶向性，克服了早期核酸藥物易降解、細胞穿透性差的缺點。

ASO藥物的獨特優(yōu)勢

與傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥相比，ASO直接作用于遺傳信息的傳遞環(huán)節(jié)，從源頭上干預致病基因的表達，為許多“不可成藥”靶點提供了新的治療可能。

• 靶點豐富：ASO作用于mRNA水平，能夠靶向傳統(tǒng)藥物難以作用的“不可成藥”靶點，為攻克遺傳性疾病和其他難治性疾病提供了可能。
• 研發(fā)周期短：ASO設計主要基于mRNA序列，從實驗室到臨床的研發(fā)流程比蛋白靶向藥物更為快捷。
• 特異性強：ASO根據(jù)目標RNA人工設計，目標明確，靶點特異性極高。
• 效果持久：ASO能夠在細胞內(nèi)長時間發(fā)揮作用，實現(xiàn)長效治療，顯著延長給藥間隔，有些甚至可以達到數(shù)月一次。

技術難點：研發(fā)的“深水區(qū)”

盡管ASO平臺前景廣闊，但其開發(fā)仍面臨多重挑戰(zhàn)：

• 遞送系統(tǒng)限制：尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向，需依賴鞘內(nèi)注射等方式，患者依從性差。
• 脫靶效應風險：非特異性結合可能引發(fā)毒性反應。
• 化學修飾優(yōu)化難度大：需平衡穩(wěn)定性、免疫原性與功能活性。
• 個體化設計復雜：如罕見病中的深部內(nèi)含子突變，需量身定制ASO序列

ASO的應用突破

1998年，F(xiàn)DA批準了全球首款ASO藥物Vitravene上市，用于治療艾滋病患者的眼部CMV病毒感染。ASO藥物的發(fā)展歷經(jīng)數(shù)十年技術積累，截至目前，全球已獲批的小核酸藥物有22款，包括12款ASO藥物、7款siRNA藥物、2款配體類藥物以及1個寡核苷酸端粒酶抑制劑。其中12款ASO藥物從最初的罕見病擴展至心血管代謝性疾病、肝病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多個領域。

1.神經(jīng)肌肉與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

對于許多由特定基因突變導致的神經(jīng)疾病，ASO藥物能直接從RNA層面進行干預，實現(xiàn)根源性治療。

• 脊髓性肌萎縮癥（SMA）：諾西那生鈉通過調(diào)控基因剪接，有效增加功能性SMN蛋白，已成為SMA的標準療法，商業(yè)上亦取得巨大成功。
• 肌萎縮側索硬化（ALS）：托弗森可靶向降解SOD1 mRNA，延緩特定類型ALS患者的疾病進展。
• 杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）：依特利森等藥物利用“外顯子跳躍”技術，幫助患者產(chǎn)生部分功能性的肌營養(yǎng)不良蛋白。

2.代謝性與心血管疾病

ASO藥物的長效優(yōu)勢，為需要長期用藥的慢性病患者提供了變革性的治療方案。

• 高脂血癥：佩拉卡森通過靶向降低脂蛋白(a)，直接干預心血管殘余風險，市場前景廣闊。
• 高血壓：齊爾貝西蘭能從源頭阻斷血管緊張素原的產(chǎn)生，單次給藥可實現(xiàn)長達數(shù)月的血壓控制，極大改善患者依從性。
• 痛風/高尿酸血癥：在研藥物如YJH-012展現(xiàn)了ASO在長效降尿酸方面的巨大潛力，有望改變傳統(tǒng)長期服藥模式。

3.肝臟相關疾病

肝臟是ASO藥物最易靶向的器官之一，因此在肝病治療領域取得了顯著進展。

• 慢性乙型肝炎：如GSK836等ASO藥物能靶向所有乙肝病毒轉錄本，為追求乙肝“臨床治愈”帶來了全新希望。
• 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：該領域研發(fā)活躍，全球藥企正通過合作積極開發(fā)ASO療法，以解決目前無藥可用的困境。

ASO小核酸藥物已經(jīng)從概念驗證階段進入快速發(fā)展期，其應用領域不斷擴展。從最初的罕見遺傳病到常見的慢性疾病，從肝臟到全身多組織靶向，ASO藥物正在變革許多疾病的治療模式。隨著化學修飾、遞送系統(tǒng)和個性化篩選平臺的不斷進步，ASO正成為連接基因信息與治療干預的橋梁。

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